摘要：四元碳中心的对映选择性构建是不对称催化研究中的一个重大挑战。当手性催化剂不能通过键相互作用区分底物的表面选择性时，这是非常困难的。在这里，我们利用手性N，N′-二氧化物-Co(II)络合物实现了硅烯酮亚胺与1-丙烯基吡唑的对映选择性Michael反应。该方案对于构建含腈、芳基和二烷基的碳中心非常有效，并已成功应用于药物和天然产物的发散合成。非键合硅烯酮亚胺与1-丙烯基吡唑键合催化剂之间的空间分散相互作用在促进该过程的反应性和对映选择性方面起着关键作用。

介绍：含腈化合物作为药物具有结构上的进步，它也是功能性转化为羧酸、酰胺、酮、醛、胺等的有用前体。结合在四元碳中心的α-烷基-α-芳基硝基化合物特别重要(图1a)，但实现其对映选择性结构在有机化学中是一个持续的挑战。早在1991年，Brunner和同事们就试图通过异丙基-3,4-二甲氧基苄基氰化物的不对称催化烷基化来制造维拉帕米骨架。通过直接对映选择性烷基化，它具有战略上的高效性和优雅性。然而，2-苯丙腈的pKa值很高(在二甲基亚砜中，pKa约为22.78，详情见支持信息)，需要一个碱来启动烷基化反应，这给催化不对称系统增加了一些复杂性和挑战。硅基烯酮亚胺(SKI)作为腈阴离子的替代品，对于创建基于腈的季碳中心非常有用(图1b)。除了丹麦的醛和α，β-不饱和羰基化合物，Leighton的亚胺，以及List的质子化，都对SKI的不对称催化反应进行了描述。本课题组还利用手性N，N′-二氧化物金属配合物催化剂实现了对各种亲电试剂的不对称加成反应。我们最近将注意力转向解决α，α-二烷基-α-芳基腈的构建挑战，这是多种生物活性分子的关键中间体(示例如图1a所示)，其立体中心仅在遥远的四元碳上生成(图1b(iii))。

根据生成腈基季碳的已知方法，已开发出用于从不对称取代的SKI生成立体晶中心的优雅催化策略(图1b)。Fu的团队利用手性亲核试剂催化的酰化反应，通过压缩腈阴离子物种形成四元立体中心(图1b(i))，从而合成药物(s)-维拉帕米。在大多数添加1,2-或1,4-的SKI中，该过程通常涉及亲电试剂的非对映选择性方法。如开放过渡态(图1b(ii))所示，在交错构象中的笨拙排列之后，不对称SKI、亲电试剂的取代和手性催化剂之间的立体电子效应将允许通过有利的方法形成两个相关的立体中心。然而，通过非对映选择性的反转操纵基于CN的立体中心是极其困难的。此外，滑雪时1,4-加法的立体效果不如1,2-加法。这是可能的，因为Michael反应发生在远离催化剂紧密手性区的远端β-位；因此，识别Michael受体的SKI和取代基很困难，增加了立体控制的难度。

如果使用末端未取代的丙烯酸衍生物作为Michael受体(图1b(iii))，通常最好使用手性催化剂将其激活，以降低用于加成的LUMO能量。由于两种反应物的亚单位之间缺乏明显的空间分辨，亲电试剂干扰的立体控制较弱。因此，四元碳中心主要来源于通过与催化剂外围取代基的非共价相互作用远程识别对映体不稳定的SKI，增加了催化剂设计的难度。我们假设，一个特殊形状的手性空间和一个通过合理设计产生的庞大配体，将在加成过程中引导SKI的面部选择性进入(图1b(iii))。在此，我们描述了N，N′-二氧化物的手性钴(II)络合物，它催化1-丙烯基吡唑与SKIs的对映选择性Michael加成反应。该反应在2.5mol%催化剂负载下以高对映选择性和良好产率输送α-芳基-α-烷基-α-丙烯腈。此外，腈被成功转化为手性药物和天然产物，如图1a所示，包括(S)-维拉帕米，(S)-E2025，(S)-孢子酚A和(+)-谷氨酰胺等，以及(−)-阿啡肽、(+)-表劳伦和(R)-氨基谷氨酰胺的高效合成中关键的富含对映体的中间体。计算给出了对映选择性测定过程中分散稳定性的详细理解，其中底物和手性催化剂之间的吸引π–π和σ–π相互作用在影响反应性和立体选择性方面起着关键作用。

结果和讨论

反应发展：我们选择硅基烯酮亚胺1a和丙烯基1-丙烯基吡唑2a作为模型底物来优化反应条件。在Michael受体中引入1-丙烯基吡唑，与丙烯醛和丙烯酸酯相比相对稳定，并含有易于与富电子SKI反应的双齿配位基团以及与手性Lewis酸的相互作用，提供了一系列优势，也有助于进一步功能化。结果发现，在没有配体的情况下，Co(OTf)₂催化的反应缓慢(产率为10%)，但添加N，N′-二氧化物配体明显增加了反应性和对映选择性(更多详细信息，请参阅支持信息)。选择七种具有不同酰胺亚基的l-脯氨酸基N，N′-二氧化物配体，以显示对结果的影响(图2)。配体L-PrmtBu₂(R=3,5-二丁基苯基)在苄基、叔丁基、环己基和其他芳基取代配体中表现出最高的反应性和对映选择性(72%产率，91%ee)。结果表明，增加配体外围酰胺单元的空间体积可以提高反应活性和对映选择性。此外，还发现该反应对水敏感，如果向反应体系中添加额外的水，则相应的产物3a的分离产率为88%，ee为94%。微量水对脱溶和质子化形成含CN加合物至关重要。此外，SKI上的硅基取代也会影响反应性(TIPS>TBS>TES，有关更多详细信息，请参阅支持信息)。值得注意的是，即使催化剂负载量降低到2.5 mol%，SKI 1a的量减少到1.5当量，结果(87%产率和94%ee)也几乎可以维持。我们还测试了其他经典手性配体L1–L3；然而，这些配体不能加速反应，在相同条件下只能检测到微量加合物。这可能意味着配体和底物之间特殊的非共价相互作用可能解释了这种转变。

底物拓展: 在最佳条件下，使用多种烷基和芳基取代的SKI作为亲核试剂与1-丙烯基吡唑2a反应(图3)。对于甲基和芳基取代的SKI，无论芳基上的邻位、间位或对位取代基的电子性质如何，相应的加合物3a-3k均以优异的结果获得(73-91%的产率和90-97%的ee)。相比之下，底物与邻甲苯取代的反应提供了92%ee的产物3l，但在5 mol%催化剂负载下的中等产率(57%)。我们很高兴地发现，SKI的烷基取代可以是乙基、正丙基、环丁基、环戊基、环己基、烯丙基或异丙基，它们能够耐受加成反应，分别提供所需的3m–3s，结果令人满意(70–96%的产率和67–97%的ee)，除了环丁基和环己基以外(分别为3o和3q)。鉴于异丙基亚单位在许多药物中很受欢迎(图1a)，我们接下来揭示了异丙基和芳基取代的SKI的反应。令人高兴的是，一个、两个或三个含甲氧基的加合物3t–3w可以分离出76–91%的产率和高达98%的ee。硫苯基和异丙基取代的SKI也可以耐受，分别产生3x和3y，具有优异的对映选择性。此外，2-萘基取代加合物3z和3-吲哚取代加合物3aa可分离出具有优异ee值和中等至良好产率的加合物。当使用取代酰基吡唑2b和2c进行反应时，在室温下，在Ni(OTf)2手性络合物存在下的反应比在Co(OTf)2(更多详细信息，请参见支持信息)中的反应表现更好，相应产物具有良好的非对映体和对映体选择性(3bb 75%产率，4:1 dr，94%ee；3cc 99%产率，19:1 dr，95%ee)。在最佳反应条件下，在合成3i和3j时进行了放大反应，可分离出稍高的产率和可比ee值。

对映体富集产物的合成应用及多样化：为了说明产品的用途，探讨了含腈产品转化为各种重要衍生物的过程(图4)。酰胺基很容易被LiAlH4还原，以提供相应的醛供进一步转化。3h的醛衍生物经过Wittig反应生成烯烃3h-2。在腈基还原成醛并用甲基三苯基膦和n-BuLi处理后，给予中间体3h-4，该中间体可转化为(+)-孢子酚a，其以93%ee的总产率从加勒比海海藻Sporochnus bolleanus中分离出来(图4A)。根据(+)-孢子酚A的结构，3h的绝对构型被指定为(R)-3h。3s的醛衍生物很容易转化为相应的胺衍生物(S)-E2050(图4B)，即神经元选择性钙通道阻滞剂。类似地，(S)-维拉帕米从3v的醛中获得(图4C)。值得一提的是，由3,4-二甲氧基苯乙腈经五步合成(S)-维拉帕米，总收率为58%，是目前产率最高的对映选择性路线。从加合物3w制备(S)-加洛帕米的步骤相同。腈基也可以转化为酯基，形成3i-3，这是合成(−)-阿凡诺啡的关键中间体(图4D)。(−)-阿法诺啡是从淡水蓝绿藻隐孢子藻中分离出来的，是吗啡和戊唑嗪的有趣的类似物。因此，酰胺基和腈基分别转化为醛基和乙烯基，能够生成3j-4，同时保持对映选择性(图4E)，是合成(+)-伊帕劳伦的关键中间体。从几种劳伦西亚植物中分离出来的天然产物(−)-伊帕劳伦的合成，可以使用ent-L-PrmtBu₂作为手性配体按照相同的顺序进行。此外，通过乙酸和浓H2SO4对3m进行环化，以76%的产率生成(+)-谷氨酰胺(图4F)，根据Fuganti的方法，可用于获得用于治疗激素依赖性乳腺癌的(R)-氨基谷氨酰胺。根据先前报告中确定的上述衍生物的绝对构型，相应腈3a、3h、3s、3v、3i、3j和3m的排列被指定为均匀排列。

机理研究：为了深入了解SKI加成反应对映选择性的起源，我们使用L-PrmtBu2配体进行了密度泛函理论(DFT)计算。这里的讨论基于CPCM(氯仿)M06L/Def2 TZVP//M06L/6-31G(d，p)，SDD(Co)理论水平上的计算数据。使用高斯软件进行DFT计算(有关更多详细信息，请参阅支持信息)。在此之前，我们证明了1-丙烯基吡唑结合的Co(II)络合物是一种稳定的物种。因此，复合物Int1被视为SKI添加的反应性物种(图5)。在该中间体中，SKI攻击双键的顶面，而底面通过π-π相互作用被二氧配体的芳基阻断。

本文研究了四条路径，通过这些路径，具有Re面或Si面的SKI接近2a双键的顶面。(R) -3a是通过最低能量转换状态TS1-R(图5)通过重新面对攻击生成的。在此，非共价相互作用(NCI)计算表明，主要的吸引力是(a)SKI苯基与1-丙烯基吡唑-Co(II)环的π-π堆叠，(b)与二氧化芳基配体的π-环相互作用的C–H(SKI苯基)键(图5)。(S) -3a由SKI通过过渡态TS1-S对2a的Si面攻击给出，其中存在二氧配体的硅基和芳基之间的空间斥力。由于C–H(苯基)与二氧化物配体的芳基之间没有相互作用，因此分别通过TS2-R和TS2-S产生另外两条高能途径。此外，我们使用苄基或甲基取代的SKI进行了比较实验，分离出的目标产物的产率和对映选择性显著降低(产率为18%，ee为42%)。这一观察结果与计算结果一致，即底物-催化剂相互作用的存在对反应性和对映选择性都至关重要。

Enantioselective Synthesis of Nitriles Containing a Quaternary Carbon Center by Michael Reactions of Silyl Ketene Imines with 1-Acrylpyrazoles

Long Chen, Maoping Pu, Shiyang Li, Xinpeng Sang, Xiaohua Liu,* Yun-Dong Wu,*and Xiaoming Feng* (四川大学化学学院绿色化学与技术教育部重点实验室)

DOI：10.1021/jacs.1c08382