发表在Angew 上的Facile Conversion of α-Amino Acids into α-Amino Phosphonates by Decarboxylative Phosphorylation using Visible-Light Photocatalysis，文章的通讯作者是布里斯托大学的Varinder K. Aggarwal教授。

    氨基膦酸是氨基酸的类似物，α-氨基膦酸及其衍生物具有多种生物活性，引起了化学家、生物学家和药理学家的广泛兴趣。在药物设计中，α-氨基膦酸常替代α-氨基酸部分，形成抑制剂，特别是对与蛋白酶和连接酶。这种作用模式依赖于膦酸部分的结构模拟了酰胺键水解的四面体中间体，因此可以与水解酶络合（图1A）。

图1. α-氨基膦酸药物以及合成策略

    大多数报道的氨基膦酸的合成方法是Kabachnik-Fields反应(图 1B)的简单变体，该反应最早报道于70年前。这种羰基、胺和亚磷酸酯之间的三组分膦酸-曼尼希反应被认为是生成α-氨基膦酸盐1的最通用的方法。然而，考虑到α-氨基膦酸最常被用作α-氨基酸的过渡态类似物，最具吸引力的合成方法是使用现有的氨基酸直接取代，从而避免从头合成。然而该取代反应开发尚未完全，几乎所有的脱羧反应都报道了亲电的“Hunsdiecker型中间体”(图1B)，最初的氧化步骤需要化学计量的强氧化剂而第二步需要强Lewis酸，这都不可避免地限制了底物范围。

    可见光光氧化还原催化为脱羧功能化提供了一种简单而温和的途径，并已被广泛用于将羧酸及其衍生物转化为烷基自由基中间体。然而，将这种方法应用于α-氨基膦酸盐的合成是具有挑战性的，因为(i)烷基自由基很少对磷化合物进行自由基加成 (ii)许多磷源，如三苯基膦，是具有氧化还原活性的。为了克服这些挑战，作者提出了一种从根本上不同的策略:通过自由基-极性交叉过程，从现成的α-氨基酸衍生物原位生成N -酰亚胺产物，然后用P(III)亲核试剂捕获该正离子(图 1C)。

    在研究开始时，作者选择了N-Boc保护的α-氨基酸的活化酯（羟基邻苯酰亚胺酯）作为反应底物，其具有反应性高、易合成、稳定和在有机溶剂中的高溶解度的优点。作者对α-氨基膦酸盐合成的初步研究集中在N-Boc氨基酸活化酯3与亚磷酸三甲酯在可见光照射下的反应。在使用脯氨酸衍生物3s进行优化后，作者建立了光催化剂4CzIPN (2 mol%)，TFA (1.5 eq)和亚磷酸三甲酯 (3 eq)在乙腈中蓝光照射2 h的条件，可以91%的产率得到氨基磷酸酯5s。作者也通过对照试验证明了光以及光催化剂的重要性。在不加入TFA时反应速率明显下降。

图2. 光催化脱羧膦酸化反应的底物拓展

    接下来作者进行了底物拓展（图2），结果表明该反应对于大部分官能团都可以耐受。对于具有氨基以及羧基的侧链，在相应的保护后均可以以较高的产率发生该反应。作者还证明了具有大位阻基团以及炔基等反应性基团的非典型侧链也可成功发生该反应。作者还成功将该反应应用于一些药物分子的合成。最后作者尝试了N其他基团取代的底物，除Ts取代基外，该反应均可顺利进行。作者还将该方法与Hunsdiecker型脱羧膦酸化的当前最优方法进行了比较，对于大部分底物该反应都体系了较大的优越性。

    作者在尝试中发现对于半胱氨酸硫醚类底物，该反应均只能得到丙氨酸衍生物，作者为此提出了脱巯基的反应机理（图3A）。同时作者也认为Ts取代的氨基酸也会发生类似的副反应（图3B）并且作者也通过LC-MS观察到了预测的产物7的生成。

图3. 副反应以及光催化脱羧膦酸化反应机理

    最终作者以3s为例提出了该光催化的脱羧膦酸化反应机理（图3C）。3s首先被质子化后被活化的光催化剂还原得到自由基中间体Int-I，随后再次被光催化剂正离子氧化从而得到酰基亚胺正离子中间体Int-II。该中间体被亚磷酸酯亲核进攻后得到产物。Int-II还有可能被邻苯酰亚胺捕获生成6，使用TFA也可以使该副反应变为平衡反应再回到Int-II。作者也通过LC-MS观察到了副产物6。

    该方法首次将光催化自由基-极性交叉与Arbuzov型磷酸化结合。该方法的成功实现依赖于使用合适的Bronsted酸、抗氧化磷源和无金属、高效的光催化剂，可快速、直接地形成具有生物活性α-氨基膦酸酯。

    综上所述，作者报道了α-氨基酸通过活化酯在有机光氧化还原催化下快速高效地转化为的α-氨基膦酸酯。该反应操作简单，收率高，官能团耐受高，可在无金属、温和的条件下进行。

作者：WLT    审校：LCY

DOI: 10.1002/anie.202207063

Link: https://doi.org/10.1002/anie.202207063