含有全碳手性季碳中心的化合物在天然产物和生物活性分子中大量存在（如Morphine和Symbicort）。长久以来，构筑该类季碳的合成方法受到广泛关注。然而，构筑此类多取代季碳中心具有很大挑战，一方面是因为在化学键形成受位阻因素限制。另一方面的原因是，当中心碳原子是手性碳时，通过反应控制立体选择性比较困难。第三，通过手性催化剂调控立体化学的合成策略，比通过手性底物控制或者使用当量的手性试剂更具挑战。
然而，现有的不对称催化方法合成全碳手性季碳中心的方法仍然比较局限。在这些策略中，通过使用含碳亲核试剂对消旋叔烷基取代的亲电试剂进行不对称取代反应构筑手性全碳取代的季碳是很好的策略之一。在之前一些优秀的工作报道中，这个策略可以大概分为两类即，偶联策略A: C-X键的断裂（X为离去基团），分子内亲核取代（SN1），或与烯丙基亲电试剂，炔丙基亲电试剂和3-卤代吲哚进行交叉偶联的方式来实现 (Fig. 1a)。自由基策略B: 叔烷基亲电体通过C-X键均裂实现催化不对称取代，可以作为策略A的互补。相对于SN1取代，叔碳自由基能够在温和的条件下产生，并且更不容易生成副产物，如通过失去一个氢原子形成相应的烯烃或发生{attr}3204{/attr}反应。目前，利用策略B，借助过渡金属催化，使用消旋的仲烷基取代亲电体作为底物，通过均裂后形成自由基，从而进行不对称亲核取代的反应已经有少量报道。而使用相应的叔烷基亲电试剂通过自由基策略形成手性季碳中心，同时使用烯烃/硅氢试剂和N-芳基-a-氨基酸作为辅助物或者是通过路易斯酸催化也已经得到了研究。在最近的一篇报道中，Zhang课题组使用Ni作为催化剂，环氧丙烷类化合物作为亲电体，实现了与烯基硼酸偶联构筑手性季碳，就是使用这种策略的一个代表。
Figure 1. Catalytic asymmetric synthesis of quaternary stereocentres via stereoconvergent nucleophilic substitution reactions of racemic tertiary alkyl electrophiles.
在Nature Chemistry的最新一篇报道中，Gregory C. Fu课题组使用手性Ni催化剂，通过有机金属亲核试剂对消旋的叔烷基亲电试剂进行不对称取代，高效构筑了手性季碳中心（Figure 1b）。他们通过该方法，合成了一系列非常有趣的手性分子。通过这个策略合成了两个具有生物活性的天然产物：(-)-eburnamonine和madindoline A的关键中间体。本文第一作者为王兆彬研究员。在反应底物的选择上，作者考虑到，羰基α位为手性季碳的化合物在有机合成中非常重要，因为这类结构在很多天然产物和非天然生物活性分子中广泛存在。同时羰基α位的碳原子通常作为亲核试剂与亲电试剂发生反应，而作为亲电试剂，很少被报道。因此在这篇报道中，作者选择了外消旋的叔烷基α-卤代羰基化合物作为亲电试剂，烯基锆作为亲核试剂，使用Ni催化剂，手性吡啶-噁唑啉作为配体的催化系统，在室温条件实现了高产率、高立体选择性的全碳手性季碳构筑（Table 1, entry 1）。
Table 1. Effect of reaction parameters on the nickel-catalysed enantioconvergent substitution reaction of a tertiary cyclic electrophile
作者在对反应条件和配体的筛选过程中发现，未加Ni催化剂时，反应几乎不进行（Table 1, entry 2）。在不加（s）-L1配体的条件下，反应活性很差，并且没有立体选择性（entry 3）。将配体更换为(R,S)-L2、L3和L4，效果都没有(S)-L1好（entry 4-6）。减少有机锆试剂的量，产率有一些下降，ee值并未受到影响（entry 7）.改变反应时间、在反应中加入少量水或反应体系中混入空气，可以使反应产率有不同程度的下降，但是ee值没有受到影响（entry 8-10）。减少Ni催化剂和配体的量，在相同时间下反应产率下降到43% （entry 9），将时间增加到5天，反应产率能够有一定的上升（76%），但相较一开始的条件还是有所下降（entry 10）。继续减少催化剂和配体的量，反应5天，产率只有41% （entry 11）。将Br取代基换成活性的Cl取代基时，反应产率有了很显著的下降（4%，entry 12）。
在确定了反应的最优反应体系之后，研究者接着进行了底物普适性研究。他们首先选取了不同的有机锆试剂作为底物，结果表明，有机锆试剂末端带有各种大位阻烷基取代基都能给出很好的结果（Table 2, 1-3）。并且，有机锆试剂末端带有其他类型的取代基（硅基、烯基或者杂环，4-8），也能很好的兼容这个反应。各种其他官能团取代的有机锆试剂，均给出让人满意的结果（9-17）。接着，对亲电试剂的R基团进行不同取代基研究，都能得到比较满意的结果（18-26）。同时该反应不仅仅局限于叔碳-α-溴代-γ-内酰胺，其他类型的环状化合物也能很好的进行反应（27-37）。
Table 2. Nickel-catalysed enantioconvergent alkenylation of cyclic tertiary α-halocarbonyl compounds
为了确保这个反应体系的普适应，作者对于非环体系的底物也进行了研究（Table 3 and Table 4）。他们发现，当使用L2作为手性配体，给出92%的产率和94%的ee值（Table 3，entry 1）。通过其他控制变量发现，在原来的条件下相对反应效果较好。之后在该反应体系下，作者对亲电试剂的取代基以及有机锆试剂的末端取代基进行了不同程度的更换，证实该反应能够容忍各种反应底物（Table 4）。
Table 3. Effect of reaction parameters on the nickel-catalysed enantioconvergent substitution reaction of a tertiary acyclic electrophile
Table 4. Nickel-catalysed enantioconvergent alkenylation of acyclic tertiary α-halocarbonyl compounds
为了搞清楚这个反应背后更深的机制，研究者同时对反应机理进行了深入研究。作者推测该反应首先通过C-Br键的均裂形成碳自由基。对照Table 1中的entry 1和entry 14，作者判断亲电试剂的C-X键断裂是反应的决速步。接着，通过底物设计，诱导产生的自由基与分子内的烯烃反应，在原始条件下得到全为消旋产物，该结果与使用Bu3SnH介导的自由基环化反应相似。因此作者猜测手性的产生是在Ni催化偶联的过程中，而不是自由基生成后的中间体。
Figure 2. Mechanistic studies
该反应的应用价值可以从合成关键中间体上得到体现。运用这种方法，化学活性的天然产物(-)-Eburnamonine和Madindoline A的两个关键中间体分别可以由之前的5步和7缩短为现在的两步高对映选择性合成 (Figure 3, c and d)。
Figure 3. Applications of the coupling products.
综上，Gregory C. Fu教授课题组报道了镍催化烯烃与消旋的叔烷基亲电试剂的对映选择性偶联反应，产物的产率和对映选择性都较高。并且该方法能够应用于一系列手性季碳的复杂天然产物和生物活性分子的关键步骤。
本文图片来源：Nat. Chem. (2021). https://doi.org/10.1038/s41557-020-00609-7
目前评论：0