祝介平课题组:对映选择性胺钯化-Heck串联反应

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烯烃的亲核钯化是过渡金属催化转化中重要的基本反应步骤。由于在反应中可以至少形成一个立体中心,因此在近些年发展催化不对称版本得到了广泛的关注(Scheme 1a)。相应的,炔烃亲核钯化后形成的非手性烯基钯中间体,其随后被捕获从而实现官能团化也是一个强有力的合成工具(Scheme 1b-i)。例如,Pd(II)催化的2-炔基苯胺的5-endo类型的环化反应已经与Heck反应、Sonogashira反应、碳环化反应、{attr}3107{/attr}、胺化反应等结合,实现多种2,3-双官能团化吲哚的合成。然而,利用这个策略实现手性分子的合成却很少见(Scheme 1b-ii)。

 

近些年,有关Pd(II)催化的芳基硼酸和烯烃的对映选择性氧化Heck反应得到了很大的发展。然而杂芳环衍生出的芳基硼酸类化合物在这些研究中很少有成功的例子。鉴于此,使用3号位连有硼酸基团的吲哚的原料与链状烯基醇的不对称氧化芳基化引起了化学家的关注(J. Am. Chem. Soc2013135, 6830)。虽然反应以较高的ee值得到了产物,但是由于这些硼酸在反应条件下不稳定,因而导致反应产率并不高。此后,Sigman小组又发展了利用吲哚与三取代的链状高烯基醇为原料,高对映选择性地实现了吲哚的脱氢Heck反应(J. Am. Chem. Soc2015137, 15668)(Scheme 1c)。2、3号位均被未取代的吲哚在这类反应中有很好的反应性,但是当吲哚2号位连有取代基后,产物产率则大大降低。此外,当吲哚的苯环上连有强吸电子基时是不能够实现此转化的。因此,发展新的高效合成方法来实现将多样吲哚基团引入到手性分子中是极为必要的,具有重要意义。

 

最近,瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的祝介平教授报道了利用2-炔基苯胺1与前手性的环戊烯化合物2的多米诺胺钯化/氧化Heck反应,以高非对映选择性和对映选择性实现了一系列官能团化的环戊烯-吲哚类化合物的合成。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.202016001)上(Scheme 1d)。

 


(图片里有:Angew. Chem. Int. Ed.



作者以1a(0.12 mmol)和2a(0.1 mmol)作为起始原料,使用Pd(OAc)2(10 mol %)作为催化剂,CF3-pyrox类化合物L5(12 mol %)作为配体,以DCE为溶剂,在60 °C下,氧气氛围下反应72 h,可以以75%的产率,93%的ee值得到相应的产物3a(Table 1)(Figure 1)。

 


(图片里有:Angew. Chem. Int. Ed.

 

在得到最优反应条件后,作者首先对各种取代的环戊烯化合物2的底物范围进行探索(Scheme 2)。当C1上连有各种芳基取代时,均能以较好的产率和较高的ee值得到产物(3a-3h),并且产物3c的绝对构型得到了单晶衍生实验的证实。当C1上连有烷基取代基或不连取代基时,均能很好地兼容此反应体系(3i-3l)。既包含吲哚又包含羟吲哚的产物3m也可以通过此方法制备。除此之外,酰胺上的取代基也可以变化,以54%的产率,88%的ee值得到异丁基取代的产物3n

 


(图片里有:Angew. Chem. Int. Ed.

 

接下来,作者对一系列多样取代的2-炔基苯胺类化合物1的底物范围进行探索(Scheme 3)。不论是芳基炔(包括贫电子苯环、富电子苯环和杂环)还是烷基炔都可以兼容此体系。一系列重要的官能团,如卤素(3s3z3aa)、烷基苄基醚(3t)、 甲酯基(3u3w)和三氟甲基3v)也都可以在此反应体系中兼容。此外,氮原子上不同的保护基Ts和 Ns均可以实现此转化。值的注意的是,产物3aa的制备在不影响产率和ee值的情况下还可以放大至克级,由此证明了此多米诺反应的实用性。

 


(图片里有:Angew. Chem. Int. Ed.

 

随后作者提出了可能的反应机理(Scheme 4):首先在(L5)PdX2B的催化下,1a发生分子内胺钯化过程形成吲哚基钯物种C;随后利用2a中酰胺基团的导向作用,使得2a的双键与C发生配位形成Pd(II)络合物D;中间体D的结构决定了顺式碳钯化过程的面选择性,得到Pd(II)物种E;最后中间体E发生β-H消除得到F;再去络合得到吲哚产物3a,并利用X-Pd-H物种的还原消除再生Pd(0)物种B。此外,利用化合物H1a反应并没有得到目标产物,说明目前这个转化中酰胺基团作为导向基团的重要性。

 


(图片里有:Angew. Chem. Int. Ed.

 

随后作者在BCl3作用下利用2-炔基苯胺的环化反应合成出了硼酸类化合物4。在最优条件下利用42a反应,结果仅仅以23%的产率,71%的ee值得到产物3a。与之一起生成的还有大量的脱硼化产物(产率65%)。这个实验结果与早期Sigman小组的实验结果相一致,由此可以证实作者发展出的多米诺胺钯化/氧化Heck反应过程的优势(Scheme 5)。

 


(图片里有:Angew. Chem. Int. Ed.

 

由于产物3具有多种可继续实现衍生的官能团,作者随后以3aa为例,设计了一系列实验,实现了多种合成转化,增加了产物的官能团多样性(Scheme 6)。

 


(图片里有:Angew. Chem. Int. Ed.

 

总结:

祝介平教授实现了首例催化胺钯化/Heck串联反应,以高的非对映选择性和对映选择性实现了一系列官能团化的环戊烯-吲哚类化合物的合成。通过胺钯化形成的吲哚基钯物种在氧化Heck反应过程中相对于吲哚硼酸的转金属交换或C-H键活化反应过程具有不可比拟的优势。鉴于此亲核钯化过程的高效性,希望此方法可以应用在合成其他手性杂环化合物中。



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