亮点评述:发散式非对映选择性的手性醛催化不对称1,6-共轭加成和Mannich反应

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 自2014年西南大学郭其祥教授课题组首次提出“基于亚胺活化机制的手性醛催化”的不对称催化概念和策略以来,手性醛催化研究领域发展迅速,取得了许多突破性的研究进展,并已逐渐成为一种实现N-未保护的伯胺化合物的不对称α-官能化的有效途径。郭其祥教授课题组一直致力于手性醛催化剂的设计合成及其应用研究,已设计合成了两类基于联二萘骨架的手性醛催化剂III (图1,a),并成功实现了手性醛催化的氨基丙二酸酯与3-吲哚甲基醇的不对称烷基化反应(Chem. Sci. 20145, 1988),甘氨酸酯与α,β-不饱和酮的不对称加成/环化反应(J. Am. Chem. Soc.2018140, 9774),以及手性醛与钯联合催化氨基酸酯的不对称α-烯丙基化反应(J. Am. Chem. Soc., 2019141, 5159) (图1,b)。


 1. 手性醛催化剂及其催化的不对称反应


已有研究结果表明:手性醛均是通过催化剂中的甲酰基活化伯胺化合物(给体),而通过催化剂中的羟基活化受体。在手性醛催化剂中,分子间氢键的形成对获得良好的立体选择性至关重要(Reaction model I) (图2,a);而当以手性醛II作为催化剂时,R基团的空间效应是导致高立体选择性的关键因素(Reaction model II) (图2, b)。基于以上结果,作者提出如果分别利用手性醛的氢键和空间排斥的作用,使受体从不同的方向接近给体,将有可能实现手性醛催化的发散式立体选择性合成。

利用上述思路,郭其祥教授课题组使用他们独创的这两类手性醛催化剂,利用其催化位点分布不同的特点,通过调控氢键作用、位阻效应、p-p以及C-H-p效应,实现了氨基酸酯与对亚甲基苯醌的1,6-共轭加成和吡啶甲胺与亚胺的Mannich反应的发散式非对映选择性转化。该工作于最近发表在Nature Communications上。

作者首先研究了手性醛催化甘氨酸叔丁酯与对亚甲基苯醌化合物的1,6-共轭加成反应(图2,c)。结果显示,当以手性醛III催化该反应时,能够分别获得以anti-syn-为主的加成产物。通过条件的优化,最终能够同时以高的收率,非对映选择性和对映选择性获得anti-syn-加成产物。之后,作者又尝试利用相同的策略开发更多的发散式非对映选择性合成的例子。最终,作者发现手性醛催化剂III同样能够很好地催化吡啶甲胺与醛亚胺的不对称仿生Mannich反应,并且同样能够以良好至优异的收率,非对映选择性以及对映选择性实现syn-anti-Mannich产物的合成(图2,d)。值得注意的是,该工作是首次关于手性醛催化的发散式非对映选择性合成的报道,同时这也是首例手性醛催化芳基取代的胺甲基化合物的α-官能化的报道。


 2. 两种手性醛催化模型及非对映发散的不对称反应


在工作的最后部分,作者和第三军医大学欧阳勤教授合作,通过密度泛函理论(DFT)计算对两个反应的立体选择性控制模型进行了研究。DFT计算表明,在不同手性醛催化剂III中,其甲酰基、羟基以及空间位阻基团的取向是实现非对映选择性调节的关键因素。并基于DFT计算提出了四个可能的反应过渡态,解释了反应中所获得的四种立体选择性控制现象,提出了合理的反应历程。 

论文详情:


Wei Wen*, Ming-Jing Luo, Jian-Hua Liu, Zhu-Lian Wu, Tian Cai, Zhao-Wei Wu, Qin Ouyang*, Qi-Xiang Guo*, Nat. Commun.202011, 5372.






作者简介

      郭其祥(1978-),教授,《合成化学》编委,主要从事有机合成方法学、不对称合成方法学的开发及应用研究、重要有机化合物分子的手性合成研究。E-mail:qxguo@swu.edu.cn。

代表论文:

(1)Catalytic Asymmetric Direct a-Alkylation of Amino Esters by Aldehydes via Imine Activation. Xu, B.; Shi, L.-L.; Zhang, Y.-Z.; Wu, Z.-J.; Fu, L.-N.; Luo, C.-Q.; Zhang, L.-X.; Peng, Y.-G.;Guo, Q.-X.*, Chem. Sci., (IF2013 = 8.601), 2014, 5, 1988.

(2)Highly Efficient [3+2] Reaction of 3-Vinylindoles with 3-Indolylmethanols by Brønsted-Acid Catalysis. Zhang, C.; Zhang, L.-X.; Qiu, Y.; Xu, B.; Zong, Y.; Guo, Q.-X.*, RSC Adv.,(IF2012 = 3.709), 2014, 4, 6916.

(3)李小云, 郭其祥. 新型多取代3-烯基吲哚的合成[J]. 合成化学, 2017, 25(4): 340-343. 


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