氟烷基醇不仅是很多生物活性化合物，例如药物分子Befloxatone和抗癌试剂Z的重要结构单元，也是一类重要的有机合成中间体。传统获得氟烷基叔醇的方法一般为含氟烷基试剂对醛的亲核加成反应或者含氟酮类化合物的还原反应。这些方法多受到选择性差，底物适用范围受限，复杂底物不易得、稳定性差等影响，在复杂含氟化合物的合成应用中受到限制。

武汉大学沈晓课题组致力于功能有机硅试剂的合成和应用研究。近日，该课题组报道了一类有机硅试剂（1-(苯基二甲基硅基)-2,2,2-三氟乙醇和1-(苯基二甲基硅基)-2,2-二氟乙醇）用于三/二氟乙醇单元向有机分子中的直接引入，实现了烯丙基化、烷基化和烯基化反应，从而有效合成各种含三/二氟乙醇基团的产物。该方法具有良好的底物兼容性和应用，能合成抗肿瘤剂Z以及二氟甲基取代的Z'。作者提出的C-Si键自由基活化策略解决了阴离子活化中的β-氟消除问题。相关成果发表于Nature Communications （DOI: 10.1038/s41467-020-16380-9）。

氟化有机硅试剂合成氟烷基醇的背景。合成含氟化合物一直是设计新药和新材料的常规策略，因为它通常可以改善化合物的化学、物理和生理性质。氟烷基硅试剂，例如TMSCF₃（Ruper-Prakash试剂），TMSCF₂H等有机氟化合物都是在合成中广泛使用的试剂。单胺氧化酶A抑制剂Befloxatone和抗肿瘤Z试剂是含有三氟乙醇基团的生物活性分子（Fig. 1a）。在路易斯碱的作用下，氟代烷基硅试剂的C-Si键阴离子活化是一种将α-氟碳负离子与醛加成生成氟烷基醇的有效方法（Fig. 1b）。但是由羰基化合物得到氟烷基醇具有一些局限性：（1）许多醛不稳定，需要多步合成；（2）当同一分子中有一个以上的羰基时，很难控制区域选择性。另外，药物化学的发展也急需能在复杂分子合成的后期直接引入重要结构单元的方法学，因为这样可以避免从头合成。于是作者设想合成一种有机硅试剂，例如1a和2a，可以将三氟乙醇基和二氟乙醇基直接引入到有机分子上，这是一种构建氟烷基醇的新方法（Fig. 1c）。作者的思路是产生烷氧自由基后利用分子内C-Si键活化产生碳自由基，进而与自由基受体反应，以此来合成氟烷基取代的醇类化合物（Fig. 1c）。作者报道了烯丙基化，烷基化和烯基化反应的实验结果，具有良好的底物兼容性和应用范围，可合成表雄甾酮、胆固醇、睾丸激素、薯蓣皂素、维生素E、雌酮和(8α)-雌二醇这一系列具有天然生物活性化合物的衍生物，以及抗肿瘤剂Z和二氟甲基取代的Z'。

Fig. 1 Secondary fluoroalkyl alcohol synthesis with fluorinated organosilicon reagents.

（图片来源：Nat. Commun.）

试剂1a和2a的制备。试剂1a和2a可经历三步合成（Fig. 2）。以廉价的三氟乙醇3作原料，以84％的收率制备了二氟烯醇硅基醚4，接着用亲电试剂Selectfluor氟化，以82％的产率得到三氟乙酰基硅烷5，用NaBH₄还原以86％的产率得到试剂1a。二氟烯醇硅基醚4在酸性条件下水解（产率79%），再经历NaBH₄还原（产率88%）得到试剂2a。

Fig. 2 Preparation of fluoroalkyl group transfer reagents 1a and 2a.

（图片来源：Nat. Commun.）

阴离子活化的尝试和自由基活化的设计。作者研究了试剂1a与烯丙基砜7a作为模板底物的反应。首先，作者尝试了阴离子活化策略，该策略已广泛用于氟烷基转移反应中的C-Si键断裂。作者尝试了TBAF，CsF，KF，t-BuOK等常见的碱，尽管化合物1a已完全转化，但没有观察到产物8a或9a的生成（Fig. 3a）。化合物1a分解的原因可能是β-氟负离子消除作用（Fig. 3b）。作者认为氟自由基的能量很高，应该难以发生β-氟自由基消除的反应。因此作者提出了原位产生烷氧自由基进而重排生成β-氟代碳自由基，与一系列受体反应生成含三氟乙醇基团产物的策略（Fig. 3b）。

（图片来源：Nat. Commun.）

确定自由基C-Si活化的条件。有了这个反应的想法后，作者对反应的条件进行了筛选，发现使用2当量的Mn(OAc)₃·2H₂O作为氧化剂，DCM作为溶剂，烯丙基化产物的产率为68％（Table 1，entry 1）。进一步筛选后发现，以20 mol%的Mn(OAc)₃·2H₂O催化剂和2.5当量的TBPB作为氧化剂，产物8的收率为61％（Table 1，entry 2）。硅烷基从SiMe₂Ph到SiMePh₂或SiEt₃变化时产率降低，但用SiPh₃取代的试剂1d产率要低得多（Table 1，entry 3-5）。Mn(OAc)₂·4H₂O也可以用作催化剂（Table 1，entry 6）。当使用20 mol％的Mn(OAc)₂·4H₂O时，1a/7a/TBPB为1/2/2.5，PhCF₃为内标，¹⁹F NMR可以检测到81％的产率（Table 1，entry 7）。控制实验已验证Mn催化剂和氧化剂对于成功完成反应都是必不可少的（Table 1， entry 8 and 9）。当作者使用2,2,2-三氟乙醇代替化合物1a时，没有观察到三氟乙醇的转化（Table 1，entry 10）。可能因为三氟乙醇中C-H键具有高的BDE（409 kJ/mol），使其难以在温和的条件下直接产生自由基。作者试图利用Smith的条件实现1a和7a之间的反应，但是没有产物8a或9a生成，从而突出了CF₃基团对试剂1a的反应性。

Table 1. Reaction Optimization

（表格来源：Nat. Commun.）

α-三氟甲基高烯丙基醇的合成。作者接下来探讨了烯丙基砜的范围（Fig. 4）。Mn(OAc)₃·2H₂O和Mn(OAc)₂·4H₂O都是有效的催化剂。当使用TBAF淬灭反应时，可将硅基醚在一锅中直接转化为醇，分离出化合物9a，产率为62％。带不同取代基的烯丙基砜可用作自由基受体，得到9a-9ap的α-三氟甲基化高烯丙基醇，产率40-83％。这个反应可放大至克级，以65％的产率得到化合物9c，以61％的产率回收烯丙基砜7c。Csp²-F，Csp²-Cl，Csp²-Br，Csp²-I能兼容反应，得到化合物9d-9i，9u和9v，产率为56-83％。此外，还可以兼容烯丙基溴（9j，48％产率），以及供电子OMe基团，吸电子基团NO₂，CN，9k-9m产率为68–80％。富电子杂环，也能很好地兼容反应，9n和9o分别得到80％和82％产率。萘环取代的产物也可以通过此反应条件得到72％的9p。各种烷基醚和芳基醇衍生的酯在当前的氧化条件下也可稳定存在，得到9q-9w的产率为56-73％。不仅酯取代和酮取代的烯丙基砜，还有酰胺，砜，苯基和烷基取代的烯丙基砜均可适用于此反应，从而获得相应的α-三氟甲基化高烯丙基醇（9z-9ad，产率40-72％）。而且，该反应条件也能兼容对碱敏感的基团，例如伯醇（9af，产率45％），烷基醛（9ag，产率46％），烷基酮（9ah，产率62％；9aj，产率59％；9al，产率63％；9ao，产率46％）。另外，也可合成表雄甾酮、胆固醇、睾丸激素、薯蓣皂素、维生素E、雌酮和(8α)-雌二醇这一系列具有天然生物活性化合物的衍生物，相应为9ai-9ap，产率为46–75％。

Fig. 4 Scope for the allylation of reagent 1a.

（图片来源：Nat. Commun.）

α-三氟甲基化烷基醇的合成。通过C–Si键自由基活化得到了α-三氟甲基化高烯丙基醇后，作者想知道相同的策略是否可以应用于烯烃的双官能团化反应制备α-三氟甲基化烷基醇。选择丙烯酰胺类化合物10，在Mn(II)/TBPB条件下，1a可与各种丙烯酰胺类化合物转化为三氟甲基化的醇11，产率63-91％（Fig. 5）。酰胺N上的Me，Ph和Bn基团不影响反应。该反应可兼容卤素，例如F和Cl，也能兼容供电子和吸电子基团，例如OMe和CO₂Me。值得注意的是，化合物11很难通过醛与TMSCF₃的亲核三氟甲基化反应合成，因为醛本身需要多步合成。

Fig. 5 Synthesis of α-trifluoromethylated alkyl alcohols.

（图片来源：Nat. Commun.）

α-三氟甲基烯丙基醇的合成。烯丙基醇是重要合成中间体。此外，含氟化合物具有独特的化学、物理和生物学特性。先前已报道的方法制备α-三氟甲基化烯丙基醇依赖于对α,β-不饱和醛的亲核三氟甲基化。但是α,β-不饱和羧酸更易合成，很多都可以商业可得，而且它们在空气中比相应的α,β-不饱和醛更稳定。受到成功合成高烯丙基醇和烷基醇的鼓舞，作者研究了1a与酸12之间的反应以制备α-三氟甲基化的烯丙醇（Fig. 6）。反应条件与上述烯丙基化和烷基化反应略有不同：（1）正己烷和DCM均可用作溶剂；（2）脱硅步骤要在较低温度下进行（−10 vs. 5 °C）以避免副反应。各种含有F，Cl，Br，MeO，BnO和CF₃取代基的α,β-不饱和羧酸成功转化为相应的α-三氟甲基化烯丙醇，产率为51-75％。在此之前，还没有使用不饱和羧酸合成α-三氟甲基化烯丙基醇的报道。

Fig. 6 Synthesis of α-trifluoromethylated allylic alcohols.

（图片来源：Nat. Commun.）

C-Si键自由基活化引入二氟乙醇基团。二氟甲基化合物在药物合成中很常见，有实例表明含CF₂H的化合物比含CF₃的化合物显示出更高的生物活性。作者尝试了试剂2a在一定反应条件下直接引入2,2-二氟乙醇基团到有机分子中（Fig. 7）。在与1a和烯丙基砜相似的反应条件下，二氟甲基高烯丙基醇14a-14c的产率为66–80％；两个复杂分子的反应也很顺利，14d和14e产率分别为83％和67％；与丙烯酰胺的反应效果良好，当N原子上为 Ph，Bn和Me基团和芳环上连有供电子基OMe和吸电子基CO₂Me时，以76-82％的产率得到14f-14i。与α,β-不饱和羧酸反应也能得到中等的产率（54% -60%）。

Fig. 7 Synthesis of α-difluoromethylated alcohols.

（图片来源：Nat. Commun.）

抗肿瘤剂Z及其二氟甲基类似物Z’的合成。以上反应顺利进行后，作者尝试着将其应用于合成抗肿瘤剂Z（Fig. 8）。从已知化合物15开始，保护酚羟基以97％的产率得到化合物16。然后发生Heck反应和选择性水解后以76％的产率合成α,β--不饱和羧酸酯17。使用标准条件发生自由基反应，分别以71％和69％的产率得到18和19。最后酯水解后得到产物Z和Z'，产率分别为94％和89％。

Fig. 8 Synthesis of antitumor agent Z and its difluoromethyl analog Z′.

（图片来源：Nat. Commun.）

机理研究。自由基抑制实验表明，1当量的TEMPO或BHT可以完全抑制烯丙基化反应（Fig. 9a）。此外，加入TEMPO时化合物21能被HRMS检测到。因此，这个反应很可能是一个自由基过程。调查显示，Mn(OAc)₃·2H₂O无需外加氧化剂能够使反应进行，但Mn(OAc)₂·4H₂O没有TBPB反应不能正常进行（Table 1，entry 1 and 8）。根据这些结果，作者提出了一种可能的机制，如Fig. 9b所示。Mn(III)物种与醇1a发生配体交换产生中间体I，随后均裂生成烷氧基自由基II和Mn(II)中间体。经Brook重排生成碳自由基III，与自由基受体加成得到IV，TBAF脱硅得到V。Mn(III)催化剂很可能通过TBPB氧化Mn(II)再生。值得注意的是，以上三类反应在机理上会有所不同。至于自由基III的本质，作者认为它是亲核自由基。以下事实支持该结果：（1）以上三类反应中的自由基受体是缺电子烯烃；（2）缺电子底物产率更高（例如，Fig. 5，9ac，产率43％；9ae，产率70％）；（3）γ射线照射下，由三氟乙醇产生的碳自由基能加成到高度亲电的六氟-2-丁炔上。

Fig. 9 Radical inhibition experiments and proposed mechanism.

（图片来源：Nat. Commun.）

相关工作发表于Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-020-16380-9），该论文通讯作者为武汉大学高等研究院沈晓教授，共同第一作者为博士后陈祥，硕士研究生龚星星。该研究工作得到国家自然科学基金委、生命有机国家重点实验室和武汉大学的资助。沈晓课题组目前有博士后1人，博士研究生5人，硕士研究生7人，科研助理2人。该课题组欢迎各位对有机化学充满热爱的年轻人来了解并加入进来。

课题组网址：

http://xiaoshen.whu.edu.cn/index.php