非手性配体显著提高Rh/磷酰胺催化α,β-二取代不饱和酸加氢反应的速率和对映选择性

2000年，P. G. Prin-gle、G. Mehler、B. L. Feringa等人证明，在铑催化氢化反应中，手性双齿配体是实现高对映选择性所必需的广泛观点需要修正。单齿膦酸盐、亚磷酸酯和磷酰胺被证明是这一重要转变的高度多功能配体，并为广泛的底物提供优异的对映选择性。

随后，G. Mehler、B. L. Feringa,等研究表明，手性单齿配体的混合物在一些情况下可以提高对映选择性和反应活性。这种新的策略已经应用于铑催化的不对称氢化反应。在铑催化的硼酸加成反应中，通过使用这种混合配体的方法，并利用单齿配体的结构可以很容易地改变的事实，可以为各种反应筛选大量不同的催化络合物。Reetz课题组还介绍了一种混合配体方法的变体，该方法使用手性和非手性配体的组合。然而，迄今为止，对混合配体系统观察到的有益影响仅限于两种手性单齿配体的混合物。

基于此，Stratingh InstituteUniversity of Groningen的L.Feringa课题组报道了一种混合配体的方法，其中手性单齿磷酰胺和非手性单齿膦配体的结合首次给予了极大的改善，在铑催化二取代丙烯酸加氢反应中，与已知双齿配体和手性单齿配体的对映选择性比较，手性单齿和非手性单齿膦配体的结合，导致了高的对映选择性，在某些情况下是前所未有的。

在铑催化的α-甲基肉桂酸不对称氢化反应中，对几种单齿磷酰胺和其他磷配体的混合物进行了初步筛选（1），结果表明，手性磷酰胺与非手性三苯基膦的杂合大大提高了转化率和对映选择性，与相应的同型配合物相比。

例如，将l1c与三苯基膦结合使用可使转化率从76%提高到100%，ee值从0提高到63%（条目5和条目6）。观察到基于3,3’-二甲基-2,2’-二羟基-1,1’-联萘（3,3’-二甲基联醇）的磷酰胺比基于联醇的磷酰胺具有明显更高的ee值（条目1-8与9-16，表1）。哌啶基磷酰胺l2c[10]进一步提高了对映选择性。在基于l2c的催化剂存在下添加三苯基膦导致ee值从2显著增加到85%（条目13和14）。

在进一步优化溶剂、温度、压力和配体比后，对不同的膦进行了筛选。使用L2c在α-甲基肉桂酸（1）的铑催化不对称氢化反应中测试了各种非手性烷基膦和取代芳基膦（表2）。

三苯基膦的邻位取代显著增加了ee值（条目2和条目3），而间位或对位取代几乎不影响对映选择性（比较条目2、4、5、8，和9）。与三环己基膦P9相比，直链或支链烷基膦导致速率和对映选择性降低（条目10-12）。芳基膦上的供电子或吸电子取代基对ee值没有影响（比较条目2、条目4和条目5以及条目8和条目9）。反应一般在2h后完成，而空间位阻膦P6和P11在16h后得到不完全转化（条目7和条目12）。在这些情况下，不仅加氢速率降低，而且对映选择性也急剧下降。

接下来研究了一些二取代丙烯酸的氢化反应（表3）。在所有情况下，底物的都完全转化，且都达到了高的ee值。当R1是芳香基时，对映选择性高于当R1是烷基时，如在tiglic acid中（3，比较表2的条目3和表3的条目1）。芳香族部分的供电子和吸电子取代基对对对映选择性的影响很小（条目3和条目4，表3）。r2的大小对其对映选择性影响不大。对映体过量？通过微调磷化氢-磷酰胺的组合（表2的条目3和表3的条目2），可获得97%的2和9。初步的NMR实验表明，一个手性磷酰胺和一个非手性膦键合在Rh中心的杂合物的形成是提高选择性和高活性的主要因素。由两个非手性磷化氢结合在Rh中心形成的同型络合物引起非不对称催化反应。使用2:1的磷化氢比例磷化氢抑制后者同形复合体的形成。此处获得的产物2和12的对映选择性超过或可与使用手性双齿配体的铑催化和钌催化氢化的报告值相比较。

综上所述，Ben L. Feringa等开发了一种基于混合配体方法的新型催化体系，用于铑催化肉桂酸衍生物的不对称加氢反应，其ee值高达99%。手性和非手性单齿配体的简单变化使得在短时间内筛选多种催化体系成为可能。首次证明了基于手性和非手性单齿配体杂合的催化剂络合物比相应的同型络合物具有更高的对映选择性。