导读：

近日，浦项科技大学Young Ho Rhee课题组报道了一种钯催化β-酮酸与杂原子取代丙二烯的不对称加成反应。同时，该反应以支链选择性的方式进行脱羧烯丙基化反应，从而生成一系列β-取代酮衍生物。此外，一系列烷氧基丙二烯和酰胺基丙二烯均为良好的底物。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202107990）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：

在过去几十年中，金属催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）反应作为构建碳碳键的高效方法之一。传统上，该反应可容纳结构不同的软碳亲核试剂。近年来，一些未活化的羰基化合物的例子也被报道。脱羧烯丙基化反应已成为利用羰基作为亲核试剂AAA反应的一种新型且有用的变体。通常，该方法使用烯丙基β-酮酯或烯醇烯丙基碳酸酯作为底物，但需在反应前单独合成（Scheme 1）。因此，直接将β-酮酸加成到丙二烯前体中的方法则更具吸引力。此外，使用取代丙二烯可支链选择性地构建C-C键，并可引入新的立体中心。然而，涉及碳取代丙二烯的不对称脱羧加成反应却很少被研究。自Trost课题组的开创性工作以来，化学家们已实现多种钯催化烷氧基丙二烯的不对称加氢官能化反应。前期，Young Ho Rhee课题组也报道了相关杂原子亲核试剂与烷氧基丙二烯的不对称加成反应。在此，作者又报道一种钯催化β-酮酸与杂原子取代丙二烯（如烷氧基和酰胺基丙二烯）的不对称脱羧加成反应。机理研究表明，初始的氢羧基化对于反应至关重要，可促进随后的不对称脱羧烯丙基化。此外，通过该策略可合成一系列高度官能化的γ,δ-不饱和酮化合物，且在β-位含有手性杂原子取代基。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用丙二烯衍生物2a和β-酮酸1为底物，以Pd₂(dba)₃为催化剂，L3为配体，三乙胺为碱，在二氯甲烷溶剂中反应，可获得91%收率的支链选择性产物3a，ee值为97%。

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在获得上述最佳反应条件后（Method A），作者首先对β-酮酸底物的范围进行了扩展（Scheme 2）。当β-酮酸底物中的A取代基替换为4-取代苯基、萘基和噻吩基时，均可与2a顺利反应，获得相应的产物4-7，收率为72-91%，ee值为92-97%。

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同时，当以恶唑烷酮-丙二烯8为底物时，需对反应条件进一步优化后，方可获得最佳的结果。通过优化后发现，当以Pd₂(dba)₃为催化剂，L2为配体，底物在THF溶剂中反应（Method B），可获得95%收率的产物9，ee值为87%（Scheme 3）。同时，加入三氟乙酸可使ee值略微提高到93%。其次，当β-酮酸的R取代基为取代的芳基、萘基、噻吩基和环己基时，均可顺利反应，获得相应的产物10-16，收率为81-95%，ee值为89-94%。此外，当以酰胺基丙二烯17为底物时，反应速度较慢，需更高负载量的催化剂和过量的β-酮酸（Method B），从而以高收率和对映选择性获得了相应的β-酰胺酮产物18-22。值得注意的是，反应同时获得了少量线性异构体，可能是由于酰胺取代基对17的空间位阻增加导致的。 

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随后，作者进一步对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，含有叔丁酯的β-酮酸23在Method A条件下未能与2a反应，而含有苯基的β-酮酸25在此条件下可与2a反应，获得72%收率和91% ee值的产物26。同时，使用L4为配体时，25和8可在THF溶剂中反应，获得β-酰胺酯27，支链/线性比（b/l）为14:1。因此，该策略可用于合成功能化的β-氨基酸衍生物。此外，将该策略与Ru催化策略相结合，可实现环醚化合物的合成（29和31），从而表明该策略可用于各种生物活性C-糖苷天然产物的全合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还对反应的机理进行了研究（Scheme 5）。首先，在1和34的竞争性实验中，32不能转化为33，表明无法形成离子对34。同时，作者对1与2a以及23与2a的反应进行了¹H NMR监控研究，分别观察到37与加合物38和39的形成。其次，在苯甲酸与2a反应中，首先迅速生成不稳定的支链加合物40作为主要的区域异构体，然后迁移形成更稳定的41。基于这些结果，作者认为支链加合物是动力学产物。此外，作者还对C-C键的形成进行了研究。以(E)-36和(Z)-36为底物，在Method A中均可生成相同的对映异构体3a，从而排除了36中潜在的竞争协调迁移途径。同时，41与1的反应进一步支持由36产生的动力学π-烯丙基中间体的快速平衡先于C-C键的形成。此外，使用37作为外源亲核试剂的交叉实验产生了产物3a和4的混合物，与烷氧基丙二烯反应具有相同的绝对立体化学。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，Pd(0)配合物氧化加成到羧酸中生成Pd-H配合物，其再与丙二烯加成形成热力学稳定的syn-π烯丙基配合物A，并与配合物B处于平衡。其次，通过烯醇Pd-羧酸盐配合物C可形成分子内的C-C键，这很可能是对映体或速率决定步骤，并通过内层机制（inner-sphere）生产中间体D。最后，中间体D通过脱羧生成所需的酮产物。值得注意的是，在Pd配合物和羧酸根抗衡阴离子之间保持紧密的离子对对于实现高对映选择至关重要。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：浦项科技大学Young Ho Rhee课题组报道了一种钯催化β-酮酸与烷氧基/酰胺基丙二烯的不对称脱羧加成反应，这使得加氢羧化诱导的脱羧烯丙基化成为可能。同时，该反应拓宽了杂原子取代丙二烯的不对称加氢官能化反应的范围。此外，该策略也可用于β-氨基酸衍生物的合成和复杂生物活性天然产物的全合成。