联芳基轴手性骨架广泛存在于天然产物及生物活性分子中且已被广泛应用于手性配体和催化剂的设计合成中。其中最成功的例子就是对具有C₂对称性的联萘酚（BINOL）骨架的应用，成功地开发了一系列手性膦配体及手性磷酸等。比如Noyori教授就是因为首次合成出了具有C₂对称轴的BINAP并成功应用于不对称催化氢化而获得2001年诺贝尔化学奖。在随后的二十年间，许多联芳基轴手性骨架被尝试用于手性催化剂及配体的设计合成应用。其键联方式也从碳碳键（C-C）逐渐发展到碳氮键（C-N）。遗憾的是，基于碳氮键键联的联芳基骨架不具有C₂对称性。因此，通过不对称催化的方式高效制备新型的，特别是具有C₂对称性的联芳基骨架，将为手性化学的发展提供新的可能。

近日，新加坡国立大学赵宇教授和天津大学-新加坡国立大学福州联合学院杨彬淼副研究员团队以水合肼和1，4-二酮为起始原料，经过两次Paal-Knorr反应高效构筑具有N-N轴手性的联吡咯衍生物。通过第二次反应使用1，4-二酮的不同，可以选择性获得一系列具有C₂或C₁对称性的N-N轴手性产物 （上图）。反应以同样具有C₂对称性的手性磷酸为催化剂，在温和的条件下以优异的对映选择性得到相应的联吡咯产物。值得注意的是，研究团队发现当体系中加入催化量的非手性路易斯酸（Fe(OTf)₃）时，反应产物的对映选择性能得到完美的翻转。而之前涉及到两种酸共催化的的各种报道中，路易斯酸的加入通常只是起到增强手性磷酸的酸性以提高反应效率的作用。

作者还尝试以同样极其廉价易得具更为安全的盐酸肼和1，4-二酮为原料，直接通过不对称催化同时构筑两个芳环片段实现N-N轴手性联吡咯的合成。这一合成方法的实现也为该类骨架的后续应用提供便利的制备方法（上图）。

此外，为探索这一骨架在手性催化方向的应用前景，作者对产物进行了一系列衍生，合成了基于N-N轴手性联吡咯骨架的手性二羧酸催化剂，并将其应用于醛的不对称烯丙基化反应中，反应以优异的收率及中等的对映选择性得到相应产物（下图）。

在该工作中，研究团队以非常廉价易得的水合肼为氮源与1，4-二酮反应，通过两次Paal-Knorr反应高效构筑具有C₂或C₁对称轴的N-N轴手性的联吡咯衍生物。同时还发展了以一个手性酸催化剂为手性源，通过非手性路易斯酸的调控高效得到一对对映异构体产物的新方法。此外，该新骨架还被成功应用于催化不对称反应中。该研究工作为具有N-N轴手性联吡咯的手性合成及应用提供了新的思路。

论文信息：

Atroposelective Synthesis of 1,1′-Bipyrroles Bearing a Chiral N−N Axis: Chiral Phosphoric Acid Catalysis with Lewis Acid Induced Enantiodivergence

Yaru Gao, Luo-Yu Wang, Dr. Tao Zhang, Dr. Bin-Miao Yang, Prof. Yu Zhao

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202200371