本文作者：杉杉

近日，上海有机所刘元红研究员课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）上发表论文，报道了在铜催化下频哪醇乙硼烷（B2pin2）参与，苯醌和KOtBu作为第二步反应的关键添加剂，实现了喹啉N-氧化物与苯乙烯的区域选择性C-H烯基化和硼烷基化反应，获得多种C2-官能团化喹啉衍生物。同时，此外，苯乙烯基与L-Cu-Bpin配合物形成的烷基铜中间体，以及与喹啉N-氧化物中的亚胺离子发生亲核进攻的是实现该反应的关键步骤。

喹啉及喹啉衍生物广泛存在于药物、农业化学和工业化学中，同时其也是有机化学中的重要骨架之一。而C2-取代的喹啉衍生物就是众多喹啉及喹啉衍生物中典型的代表，其具有多种生物活性，如CysLT1拮抗剂、抗菌活性、抗疟疾活性、P-选择素抑制剂（用于治疗动脉粥样硬化和深静脉血栓形成）等（Figure 1）。因此，在此领域引起了众多科学假的兴趣以及开发多种方法用于C2-取代喹啉的合成。

近年来，吡啶或喹啉N-氧化物（作为N-活化的吡啶），已成为在N-杂环C2-位上引入官能团的理想且通用的合成中间体。目前，以吡啶或喹啉N-氧化物为底物，已开发出多种脱氧或非脱氧的方法，如芳基化、烷基化、{attr}3134{/attr}反应、1,3-偶极环加成、过渡金属催化的C-H键官能团化等。虽然此类反应已取得很大的进展，但是对于不饱和π-体系（如烯烃）的N-氧化物的区域选择性C-C键形成反应却很少被研究。如Chang课题组报道了，通过Pd催化实现缺电子烯烃与吡啶N-氧化物的C-H官能化，随后再与PCl3反应除去N-氧化物活化剂。Cui和Wu课题组，在无外部氧化剂的条件下，实现了喹啉N-氧化物的C2-乙烯基化反应。然而上述方法只能获得线性烯烃（Scheme 1a）。最近，Ge课题组报道了通过手性Cu-H物种，实现了喹啉N-氧化物的不对称烷基化反应（Scheme 1b）。因此，通过C、N或O亲电试剂捕获Csp3-Cu中间体，实现烯烃的1,2-双官能团化反应受到了广泛的关注。同时，该方法可以同时引入硼酸酯基团和其他官能团。然而，对于使用杂芳基N-氧化物作为亲电试剂的催化硼烷基化反应尚未报道，可能存在以下挑战：（1）由于Csp3-Cu键的不稳定性，用碳亲电试剂直接捕获烷基铜中间体更加困难（大多数研究集中在使用烷基卤或酰基卤或卤化物作为亲电试剂）；（2）所得的脱氧杂环可与金属配位引起催化剂失活；（3）碱性条件下喹啉N-氧化物的二聚化或乙硼烷试剂还原N-O键之类的副反应可能与主要反应存在竞争。在此，上海有机所刘元红研究员课题组报道第一例铜催化，使用乙硼烷和碱，实现喹啉N-氧化物与烯烃的C2-官能化反应。值得注意的是，该法使用额外的添加剂对于获得所需产品至关重要，并可选择地获得1,1′-二取代的烯烃或硼化产物（Scheme 1c）。

随后，作者以苯乙烯（1a），B2pin2和喹啉N-氧化物（2a）作为模型底物进行了相关条件的优化（Table 1）。但对铜催化剂、配体、碱、二硼试剂和添加剂的筛选中，并没有形成所需的硼化产物。有趣的是，在某些情况下，检测到痕量的烯基化产物3a。同时，反应完成后，若将反应混合物暴露于空气中12h，可以提高3a的收率。因此，作者推测氧气可能作为3a形成所需的氧化剂。令人兴奋的是，在反应完成后添加1,4-苯醌时，可以在0.5h内迅速地形成3a。考虑到这一点，作者通过在反应结束时添加苯醌再次筛选了反应条件。通过大量的筛选之后，当以CuCl作为催化剂，Xantphos作为配体，KOtBu作为碱时，可获得71%的产物3a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展（Scheme 2）。当苯乙烯的芳基环对位带有供电子基团（-Me，-OMe）或吸电子基团（-F，-CN，-CO2Me）时，均可获得35-63％收率的产物3b–3f。通常，富电子的烯烃比缺电子烯烃具有更高的收率，可能是由于形成了更多的亲核烷基铜中间体。同时，当使用8-甲基喹啉N-氧化物2b作为亲电试剂时，产物的收率可大大提高，这可能是由于减少了副反应（如脱氧等）所致。而电中性苯乙烯以90％的收率获得产物3g。此外，在芳环上带有各种官能团的烯烃（如p–iBu，p-F，p-CN和p-CO2Me等）也是有效的底物，获得62-78％收率的3h–3m。此外，芳基环上的Cl、Me、萘基取代，均可获得相应的产物3n–3q。

紧接着，作者也对喹啉N-氧化物底物范围进行了扩展。当在C-4或C-7位具有-CH3或-OMe基时，均以中等收率获得所需产物3t–3v。5-Cl、4,7-C2或8-Br取代的喹啉N-氧化物，也可以40-68％的收率获得目标产物3w–3y。然而，使用烷基烯烃、吡啶N-氧化物或2-苯基吡啶N-氧化物作为底物时，无法获得所需的产物。

受上述结果的启发，作者设想，是否可以通过使用不同添加剂，以脱氧的方式形成所需的硼化产物（Scheme 3）。随后，作者开始对不同的碱进行了筛选（如NaHCO3，Na2CO3，K3PO4，KOtBu等），其中KOtBu作为最佳的碱。因此，作者以苯乙烯1a和8-甲基喹啉N-氧化物2b为底物，在第二步添加KOtBu并在80 ℃搅拌3 h后，以80％NMR收率形成预期的硼烷4a（分离产率为60％）。由于某些含硼烷的产物在色谱柱分离后可能不稳定，因此大多数产物4的NMR收率都得到了保证。芳基环上的供电子基团（如-Me、iBu和-OMe）、卤素（如-F和-Cl）、2-甲基苯乙烯、3,5-(MeO)2-取代的苯乙烯、乙烯基萘时，均可获得产物4b-4k。由于在喹啉N-氧化物不带有取代基或在其他位置（如C-4或C-7）带有取代基的情况下，硼烷产物在通过硅胶柱色谱纯化时不稳定，因此，作者将其用NaBO3·4H2O氧化为醇进行分离（5l–5o）。当使用5-Cl-喹啉N-氧化物时，以40％的收率获得去硼化的产物6。此外，8-溴喹啉N-氧化物与苯乙烯充分反应，以44％的收率得到4q，并未形成脱硼产物4q’。

为了进一步证明反应的实用性，作者对产物4a进行了后期的修饰（Scheme 4）。当使用乙烯基格氏试剂可进行乙烯基化，获得73％收率的产物7。而在Pd催化下，可实现与芳基溴的交叉偶联获得芳基化产物8。若在正丁基锂存在下与ClCH2Br反应，可获得硼烷产物9。

为了阐明反应机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 5）。首先，在标准条件下，与喹啉反应并未获得3a，表明该反应需要喹啉N-氧化物（1）。当在第一步反应之后，向反应混合物中添加自由基抑制剂TEMPO，3g收率降低，说明涉及自由基机理（2）。分离出的硼烷4a在标准条件下与苯醌或KOtBu反应，并不能转化为3g，表明硼烷4a不是烯烃3g的中间体（3-4）。

基于前人的工作以及上述的对照实验，作者提出了可能的反应机理（Scheme 6）。首先，烷氧基铜配合物10与B2pin2反应，形成L-Cu-Bpin中间体11。11与烯烃1a的区域选择性加成，形成烷基铜中间体12。随后，喹啉N-氧化物2b中的亚胺离子与12发生亲核进攻，形成中间体13（该中间体可与B2pin2反应获得中间体14，并再生L-Cu-Bpin配合物11）。最后，中间体14芳构化后，用KOtBu消除BpinOH，得到4a。若在苯醌存在下，则获得3g。对于14至3g的详细机制尚不清楚。

上海有机所刘元红研究员课题组开发了一种新型铜催化体系，苯醌和KOtBu作为第二步关键的添加剂，实现喹啉N-氧化物的区域选择性C-H烯基化和硼烷基化反应，获得了多种C2-官能团化喹啉衍生物。此外，苯乙烯基与L-Cu-Bpin配合物形成的烷基铜中间体，以及与喹啉N-氧化物中的亚胺离子发生亲核进攻的是实现该反应的关键步骤。