JACS:Ni催化的不稳定C(sp3)亲核试剂的无环支链二烯的区域和立体选择性氢烷基化

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在化学合成中,开发一种通过非对映选择性和对映选择性C−C键形成反应构建邻位立体中心的新方法是一项巨大的挑战。最近,共轭二烯烃分子间氢烷基化反应被认为是一可行的策略,因为该方法具有较好的原子经济性,并且提供了一种新的合成途径,通过该种途径可以获得许多通过传统方法难以获得的有用化合物。二烯烃的取代方式对反应性和选择性的影响以及过渡金属催化剂跨越共轭双键的插入方式的多样性是其选择性功能化所面临的主要困难。因此,对于一些条件要求苛刻的金属催化二烯烃氢烷基化反应,需要解决化学选择性、区域选择性、非对映选择性以及最终的对映选择性带来的挑战。

迄今为止,关于1,3-二烯烃选择性分子间氢烷基化反应的报道屈指可数(Figure 1)。2004年,Hartwig报道了第一个钯催化稳定的C(sp3)亲核试剂对对称二烯烃的对映选择性加成反应(避免了潜在的区域选择性问题),产物具有优异的收率,但ee值适中。十多年后,Malcolmson小组报道了一系列突破性的研究,揭示了高对映选择性的钯催化多种活性C-中心亲核试剂向末端、内部甚至支链二烯烃的加成。产物通常是以极好的对映体控制水平获得的,这些方法的组合范围也尤其广泛。随后,Zhou及其同事的工作证明了在镍催化剂和强碱催化量的存在下,线性1,3-二烯烃可以与不稳定的C-亲核试剂通过简单酮的原位生成烯醇化物进行偶联,4-加成产物具有较高的对映选择性,但当形成相邻立体中心时,非对映体比率(dr)较低。接下来,Zi小组报道了一种巧妙的[Cu/Pd]双催化体系,用于向线性二烯烃中添加弱亲核醛酯类,提供高产率、高ee和高dr的产物。特别值得注意的是该工艺的完全立体发散性质,当生成两个相邻的立体中心时,它提供了所有四种可能的立体异构体产物的途径。受Meek小组开创性工作的启发,DongWang和他的同事最近报道了一种用azlactones作为稳定的C-亲核试剂的对映选择性钯催化的线性二烯烃氢烷基化反应。分离得到的产物收率高,dr高,对映体控制水平高。尽管目前二烯烃的非对映选择性和对映选择性氢烷基化反应已取得了一定成就,但其数量仍然有限。发展一种以不稳定碳为中心的亲核试剂和未充分开发的二烯类化合物为底物的选择性方法,无疑是对现有方法的一个重要补充。

因此,近日瑞士日内瓦大学Clement Mazet教授课题组报道了使用衍生自简单酰胺和酰亚胺的不稳定的C(sp3)亲核试剂进攻支链二烯两个区域从而实现了两种互补的镍催化支链二烯烃立体选择性氢烷基化反应的开发。

作者之前曾报道过伯脂族胺的Ni催化的1,3-二烯的对映选择性3,4-氢化胺化反应,其具有优异的Markovnikov选择性。因此,作者最初着手开发一种与之相似的体系,用酰胺作为碳亲核试剂的支链二烯的氢烷基化。不幸的是,使用模板底物1a2a遵循其原本开发的反应并没有获得任何新产物(Table 1entry 1)。尽管C-亲核试剂的pKa值相对相似(entry 2pKa(2a/DMSO)=26.6pKa(acetone/DMSO)=26.5),但在Zhou组开发的条件下,使用简单酮对直链二烯进行氢烷基化的反应并没有发生反应。对于L1,当在THF中以tBuOK作碱时,观察到由3,4-加成(4aa)和1,4-加成(5aa)产生的烷基化产物的定量转化,其中后者明显优于前者(entry 3)。虽然5aa并不是作者想要达到的最初目标,但其结构中存在两个立体元素和两个功能基团促使作者对其形成的条件进行了进一步探索。令人高兴的是,使用催化量的MeOK,延长反应时间和仅1.2当量的2a5aa可作为唯一的区域异构氢烷基化产物,对于内烯的几何形状具有良好的控制效果(区域异构体比率rr>25:1E/Z = 15:1)(entries 4-5)。作者发现3,4-氢烷基化产物(6aa)可以通过用酰亚胺3a代替酰胺2a获得(entry 6)。使用Barton碱(BTMG)原位生成以碳为中心的亲核试剂可得到均匀的溶液,并可使区域选择性和非对映选择性略有改善(entry 7)。值得注意的是,当试图用BTMG获得2a的烯醇化物时没有发生加成反应(entry 8)。

在确定了支链二烯的氢烷基化的两个互补方案后,作者首先决定探索使用酰胺作为碳亲核试剂的Ni催化的1,4-区域选择性方法的范围(Figure 2)。对于2-芳基取代的1,3-二烯,不受任何电子干扰,区域选择性均很高,可以良好至极好的收率分离得到加成产物,立体选择性在1.7:115:1之间。值得注意的是,2-杂芳基二烯(1j-1l)和含氰基的底物(1i)与温和的反应条件相容。相反,2-烷基1,3-二烯如1m不能有效地参与反应。C-亲核试剂结构的变化被证明是特别有用的。含有例如吡咯烷,哌啶或吗啉单元的各种叔酰胺也是耐受的(5ab-5ae)。值得注意的是,N-异丙基-2-苯基乙酰胺,一种仲酰胺衍生物,同样以完美的化学选择性(5af)成功地参与了氢烷基化反应。在芳环的对位,邻位或甚至间位引入给电子或吸电子取代基也是良好耐受的(5ag-5ak),如3-吡啶部分(5al)。在所有这些反应中,区域选择性和立体选择性都很好。特别值得注意的是,使用N,N-甲基-2-苯基丙酰胺和LiHMDS/tBuOK作为碱的组合,产生5am,具有空间拥挤的α-季碳中心的产物,尽管产率和立体选择性略微降低(51%收率,E/Z = 5:1)。最后,作者发现在50 oC使用2当量的碱可以用酯作C(sp3)亲核试剂进行反应(5an5ao),即使区域选择性和立体选择性显著降低。最初基于2D NMR实验指定的内部双键的立体化学通过5daX射线结构的分辨率得到证实。此外,作者对手性(PN)和(PP)配体进行了广泛的筛选,但开发这种加成过程的对映选择性变体的所有努力都没有成功。立体诱导的缺乏可归因于亲核加成时面部选择性差和/或烯醇化物立体化学控制差。尽管如此,因为在2a2m都没有观察到对映体诱导,所以可以合理地排除后催化对映体化。

推断在Ni催化的二烯的3,4-氢烷基化中使用酰亚胺代替酰胺可能对反应的立体选择性结果产生积极影响,我们作者直接着手开发该过程的对映选择性变体。使用用L1开发的优化条件研究了几种手性配体(Table 2)。对于DTBM-SegphosL2),Zhou和同事使用简单酮对直链二烯进行氢烷基化的手性配体,被证明是无效的。BenzP*L3),作者用于支链二烯的对映选择性氢胺化,获得了三种区域异构体的混合物(entries 12)。由3,4-加成(6aa),1,4-加成(7aa)和4,1-加成(8aa)产生的这些异构产物以3.8:4.2:1的比例定量获得。此外,产生6aa具有有希望的非对映选择性和对映选择性水平(dr 2.8:177% ee)。接下来测试衍生自L1的一系列手性膦酰恶唑啉配体,最具代表性的结果公开于Table 2entries 3-8中。总体而言,对于在N-供体原子的立体中心α处具有芳族取代基的衍生物,获得了最高的区域选择性,对映选择性和对映选择性,并且该配体类的新成员L9是最佳配体。延长反应时间并调整所有试剂之间的相对化学计量能够进一步提高催化性能(rr 4.1dr 7.0:1,92% eeentry 9)。

 

随后使用这些温和条件通过首先改变亲电子组分的性质来描绘支链二烯的3,4-氢烷基化的范围(Figure 3A)。纯的主要非对映异构体产物的分离受到区域和非对映体控制程度的强烈影响。因此,区域选择性范围为1.8:16.8:1,产率在41%71%之间变化。大多数非对映选择性水平大于5:1。具有邻氟取代基的二烯1h获得最低值(dr 2.5:1),而具有扩展π体系的二烯1d获得了最高值(dr 11:1)。2-(杂)芳基取代基的电子密度的调节也可以很好地耐受。在所有情况下,对映选择性都非常高(87-94% ee)。当测试2-烷基取代的二烯(6ma)时不发生反应。接下来研究了几种易于由2-恶唑烷酮和适当的酰氯制备的酰亚胺(Figure 3B)。除6ae67% ee)外,3,4-氢烷基化产物均以优异的对映选择性(88-91% ee)产生(rr1.3:1-10:1)。形成具有对甲氧基-6ab),对氟-6ad)和间氯取代基(6af),萘基(6ag)和二氧戊环部分(6ac)的产物,具有明显的催化作用。效率高,非对映选择性和对映选择性高,区域选择性可接受(dr>5:1,约90% ee)。尽管净催化性能受到影响,但可以发现通过使用MeOK代替BTMG作为碱(6ae)可以容纳对甲基酯。空间要求的邻甲基芳烃影响反应性和区域和非对映选择性,但不影响对映选择性(6ah: 91% ee)。对于具有肉桂基取代基(6ai)的底物获得了类似的数据。当酰亚胺部分被1,3-酮酯取代时,优先发生3,4-氢烷基化,区域选择性和对映选择性降低,但具有优异的非对映选择性(6aj)。最后,对6ab进行X射线分析,并通过类比指定所有其他氢化烷基化产物的绝对和相对构型。

为了证明3,4-氢烷基化方案的合成潜力,使用非对映体纯的6aa进行了几种催化衍生化(Figure4)。使用硼氢化锂在不差向异构化的情况下实现酰亚胺部分完全还原成相应的伯醇9。随后的酸性处理导致选择性形成四氢呋喃衍生物10,其结构的特征在于三个连续的立体中心(dr 19:1)。使用由EvanoStevens/Frantz团队独立开发的镱催化的酰亚胺酯化,以优异的收率和对映体特异性获得酯11。在温和的反应条件下使用Pd(C)可完成6aa1,1-二取代的烯烃单元的氢化获得还原产物(12)(5.3 dr)。主要异构体的相对立体化学通过X射线晶体学分析确定。在碱性条件下使用H2O2作为亲核试剂在强碱性条件下(LiOH)进行6aa的水解。最后,作者证明相应的羧酸13)可以使用高度官能化的合成中间体进行最新修饰。使用EDC·HCl作为肽偶联剂,将含有伯胺的抗糖尿病药物西他列汀和含有仲胺的广谱抗生素环丙沙星酯分别有效地转化为相应的酰胺1415

除了立体选择性之外,区域选择性通常是二烯加氢官能化反应中的主要挑战。在本文中,作者报道了两个互补的区域选择性Ni催化的支链二烯与不稳定的C(sp3)亲核试剂的氢烷基化反应。第一个体系使用非手性C1-对称膦酰恶唑啉配体和简单的酰胺,一旦原位去质子化,就会经历高度1,4-选择性的加成过程,对产生的三取代C-C键具有优异的立体控制。该方法在亲核和亲电子组分中显示出广泛的适用范围,能够使用敏感的官能团和含杂芳族的前体。切换到酰亚胺作为碳亲核试剂有利于形成3,4-加成产物。通过新型手性(PN)配体,以中等至高的非对映选择性和优异的对映选择性实现了邻位三级立体中心的构建。值得注意的是,广泛的官能团与所采用的温和条件相容,并且进行了几种后催化衍生化以测量该方法的合成潜力。

 

Shao, W.;, Besnard, C.; Guenee, L.; Mazet,C. Ni-Catalyzed Regiodivergent and Stereoselective Hydroalkylation of AcyclicBranched Dienes with Unstabilized C(sp3) Nucleophiles. J. Am. Chem. Soc. 2020142, 16486−16492


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