手性双噁唑啉系列配体在不对称合成中的应用

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手性双噁唑啉配体由噁唑啉环与连接骨架两部分组成，在不对称催化合成中有着广泛的应用，是过去30年最受关注的手性配体之一。

图1. 合成BOX类配体常见方法

它两个组成部分均会影响配体在不对称催化反应中的表现。噁唑啉环修饰空间往往有限（受原料手性氨基醇的限制），而连接骨架可以有更大的修饰空间，不同连接骨架对反应的影响很大。

1997年，Andersson等人通过烯烃的环丙烷反应研究了不同连接骨架的双噁唑啉配体与金属的螯合尺寸对立体选择性的影响：若张角较大，金属距手性中心较远，不能有效利用手性环境导致反应的对映选择性较差；当配体张角逐渐变小，金属深嵌于配体手性环境中，反应的对映选择性得以提高。

图2. 配体骨架基团对反应ee值的影响

连接骨架不仅仅是碳链，还可以是简单的脂环、芳香环、并环、螺环等，也可以是简单的杂原子如N、B等，以下为常见手性双噁唑啉配体。

图3. 常见的手性双噁唑啉系列配体

手性双噁唑啉配体（BOX）常应用于不对称Aldol反应、加成反应、环化反应、傅-克反应、自由基反应等，下面将对BOX系列配体的常见应用进行介绍。

Aldol反应

2003年，Evans课题组用BOX配体与Ni(II)配位催化实现了高对映选择性的顺式Aldol反应，反应过程中没有醛自身缩合反应发生，顺式产物ee值可达到97%，该反应与卤化镁催化的手性辅基控制的反式Aldol反应形成了有利的互补。

J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8706.

2012年，Johnston 课题组报道了t-Bu-BOX-Cu(II)催化的芳香醛与溴代硝基甲烷的Henry反应，顺式和反式对映选择性相当。其中当邻-碘苯甲酸铜作为金属盐时，非对映体的ee值得到显著的提高。经过氧化和手性胺反应，可以方便得到含两个手性碳的氧代酰胺化合物。该方法是对制备α-氧代酰胺方法学的一种有力补充。

J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 15233.

共轭加成反应

2008年，Snapper课题组报道了配体t-Bu-BOX 与Cu(II)络合催化六元环状不饱和酮酯与烯丙基硅烷进行Hosoni-Sahurai 的共轭加成反应。产物3可以通过进一步转化形成光活性的双环骨架产物。

Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5049.

2011年, Doyle等报道了t-Bu-BOX-Cu(SbF6)2 催化的α,β-不饱和2-酰基咪唑与3-硅氧基-2-重氮-3-丁烯酸酯进行的Michael加成反应。该反应提供了一种高官能化的手性重氮酯的合成方法，并能够进一步转化成两个手性中心的二羧酸酯衍生物。

Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 6392.

环化反应

早在1991年，Corey课题组就报道了[Fe(III)/(S,S)-Ph-box]络合物催化的不对称D-A反应。这是最早使用BOX配体的不对称反应之一。通过对Lewis酸的筛选，使用Zn(SbF6)2可以得到最高的endo-选择性及最高ee值。

J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 728.

2011年, Frontier课题组(MeCN)5Cu(SbF6)2(II)调节的二烯酮的环化反应形成环戊烯酮羧酸酯的反应，反应先经过Nazarav反应成环，然后经Wagner-Meerwein 重排发生芳基或烷基的[1,2]迁移,生成高官能团化的环戊烯酮化合物。通过加入与底物等物质的量的BOX配体, 可顺利实现该反应的不对称合成从而得到 (80% yield, 95% ee)。遗憾的是低催化量的不对称反应尚未实现。

Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 10981.

傅-克反应

2011年，吕龙课题组报道了异丙基取代的双噁唑啉与Cu(OTf)2 络合催化吲哚与三氟甲叉丙二酸酯的傅-克烷基化反应，得到含三氟甲基单元的手性季碳中心的吲哚衍生物。该方法被成功地应用到植物生长调节剂TFIBA的合成。

J. Org. Chem. 2011, 76, 2282.

2013年，贾义霞课题组报道了含有手性双苯基的双噁唑啉配体与Ni(ClO4)2络合物催化的吲哚与β-三氟甲基硝基烯的傅-克反应,得到含有CF3基团的手性季碳中心的吲哚衍生物。收率72%～95%, ee值可达97%。用不带取代基的吡咯代替吲哚也能获得优异的反应结果(51% yield, 96 ee%)。

J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2983.

自由基反应

2016年，上海有机所刘国生课题组通过发展的自由基接力的新策略，在室温下实现了苄位sp3碳氢键的活化，以最短的路线，高对映选择性地得到手性腈类化合物。由原位生成的高活性自由基X•攫取C(sp3)-H上的氢得到苄基自由基，该苄基自由基与Cu(II)-BOX络合物反应得到产物。这是国内有机化学领域首篇Science之作，可以由简单石油化工产品一步反应获得手性腈类化合物，具有非常广的应用前景。

Science, 2016, 353, 1014.

2019年，刘国生团队又在烯丙基C-H键精准转化中取得重大进展。该反应采用结合了N-中心自由基(NCR)的Cu(II)-BOX催化剂来精准调控HAT，能够放大如烯丙基等复杂分子中C-H键的位点选择性，为复杂的含烯烃分子的精准官能团化提供了潜在的通用方法。

Nature, 2019, 574, 516.

其他反应

2012年，唐勇课题组报道了非对称双噁唑啉配体与CuOTf•0.5C6H5络合催化反式和顺式烯烃与重氮乙酸酯的环丙烷化，分别得到trans-和cis-式产物。该反应提供了一种获得高非对映选择性和高对映选择性的三取代环丙化化产物的方法，带有柔性摇摆苄基的双噁唑啉与Cu(I)形成催化剂对该反应表现高活性和高立体选择性, 对于反式烯烃环丙烷化的催化效果尤其好，具有一定的通用性。

Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 8838.

2011年，Gregory C. Fu课题组报道了环戊烷骨架的双噁唑啉配体与NiCl2组成的催化体系催化二芳基锌与消旋的α-卤代氰进行的Negishi偶联反应。反应在低温下进行，得到77%～99%的收率和81%～99% ee值，这是第一例在-78℃下，α-卤代烷基氰作为亲电试剂与芳基锌进行的Negeshi交叉偶联反应。