本文作者：杉杉

近日，韩国Sungkyunkwan大学（Sungkyunkwan University）的Jaesook Yun课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了采用手性双膦配体配位的Cu-H催化剂，实现了手性仲硼烷基铜化合物（通过烯基硼试剂产生）的非对映与对映选择性共轭加成反应，获得一系列具有两个连续立体生成中心的手性烷基硼化合物。该反应具有较高的收率、高度的非对映性（高达98:2 dr）与对映选择性（高达99:1）。同时，作者对手性烷基硼化合物的合成应用进行进一步研究。并通过(-)-phaseolinic acid的合成，证实该方法学在有机合成中的应用价值。

金属有机试剂对于Michael受体的不对称共轭加成反应已经成为构建碳立体生成中心的有力方法。通常，在手性催化剂存在下，通过化学计量的有机金属试剂（如Mg^[1]、Zn^[2]、Al^[3]、Zr^[4]和硼试剂^[5]）参与的轭加成反应已经有大量研究报道（Scheme 1A, a）。然而，采用手性仲烷基金属亲核试剂直接构建具有两个连续碳立体生成中心的共轭加成反应却少有报道，并存在巨大的挑战。早期的相关研究^[6]，采用烷基前亲核试剂（alkyl pronucleophile）的对映体选择性去质子化策略，原位产生的构型稳定的手性有机锂试剂，进而实现相应的非对映与对映选择性共轭物加成反应（Scheme 1A, b）。并且，其它的实例^[7]仅限于由手性辅基产生的化学计量的手性亲核试剂。而催化不对称串联反应，可将十分易得的起始原料经过一步反应，获得一系列结构复杂的手性砌块。最近，已经有文献报道在CuH催化剂存在下，π-不饱和前亲核试剂与部分亲电试剂参与的不对称氢官能团化反应^[8]。通过烯烃原位获得催化量手性烷基铜的策略，可避免了化学计量地制备连接手性辅基的底物或金属有机试剂。Jaesook Yun以及其它研究团队^[9,10]已经独立报道由CuH催化的烯基硼烷与一系列亲电试剂的氢官能团化反应方法学，进而而合成出各类重要的手性有机硼化合物。近期，本课题组^[11]报道了通过伯烷基NHC-铜配合物（由1,1-二硼基甲烷经转金属化生成）参与的对映选择性共轭加成反应。尽管这一反应为首例由硼烷基铜配合物参与的不对称共轭加成，然而，上述反应条件下并无法顺利完成由1,1-二硼基乙烷衍生的支链硼烷基铜配合物的共轭加成反应。在此基础上，韩国Sungkyunkwan大学Jaesook Yun课题组尝试通过前手性烯基硼烷的对映选择性铜氢化反应，形成手性仲硼烷基铜配合物，进而实现非对映与对映体选择性共轭加成，获得手性硼烷基化合物（Scheme 1B）。这一方法学的成功设计，主要取决于以下因素：1）通过CuH催化剂进行化学选择性区分两种烯烃底物，从而以生成相应的硼烷基铜配合物；2）仲手性硼烷基铜配合物应具有足够的反应活性，能够促进共轭加成反应的进行。

首先，作者以1a-BY2和2a作为模型底物，进行了相关共轭加成反应条件的筛选（Table 1）。最终，作者筛选出的最佳反应条件为：采用1a-Bdan作为硼烷基底物，Cu(OAc)2作为催化剂，L3作为配体。最终获得85%收率的目标产物3a，er为95.5:4.5，dr为95:5。

获得上述最佳反应条件之后，作者开始考察烯基硼1与α,β-不饱和羧酸二酯2的底物适用范围（Table 2）。首先，作者在1a的放大实中验观察到，将催化剂与配体的负载量降至2.5mol％时，反应依然能够有效进行，并获得相应手性产物3a。接下来，作者发现上述反应条件对于芳基位置存在供电子与吸电子基团以及卤素取代的α,β-不饱和羧酸二酯底物，均能够良好地兼容，并获得相应手性产物3b–3h。同时，上述反应条件对于含有萘基以及杂芳基（如噻吩、呋喃和吲哚）取代的α,β-不饱和羧酸二酯底物2，同样能够较好地兼容，并获得产物3i–3l。此外，研究表明伯烷基以及β-环己基取代的羧酸二酯，仍然能够可获得相应手性产物3m–3o。此外，研究证实，采用α,β,γ,δ-不饱和二烯酸酯2p参与上述转化时，能够以高度的区域选择性、非对映与对映选择性地获得相应不对称1,4-加成产物3p。而且，作者进一步发现，带有不同基团，如苯基、伯烷基以及仲烷基等取代的烯基硼烷均能够顺利完成上述反应，获得相应手性产物3q–3v。然而，对于其它Michael受体（如α,β-不饱和羧酸单酯，酮，富马酸二乙酯以及二腈），则无法有效地进行上述转化过程。

为了进一步阐明该反应在有机合成的应用价值，作者对手性烷基硼产物3a与3s进行了相关的有机合成转化研究（Scheme 2）。首先，作者提高将3a依次进行水解、分子内酯交换以及脱羧过程，获得具有两个连续立体生成中心的手性γ-内酯（4）。随后，该小组继续将3a中的B(dan)转化为B(pin)，并进一步通过脱羧过程，获得β,γ-手性烷基硼酸酯（5）。（5）再经过乙烯基化与杂芳基化过程，可以将C-B键转化为C-C 键，分别获得手性分子6与7。此外，Jaesook Yun将3s通过多步转化，获得的手性γ-内酯砌块（8），成功应用于(–)-phaseolinic acid的全合成 (9)。

韩国Sungkyunkwan大学的Jaesook Yun课题组发展了通过Cu-H催化体系，实现硼烷基烯烃与α,β-不饱和羧酸二酯的不对称共轭加成反应方法学，从而获得一系列手性烷基硼化合物。该方法学具有较高收率、高度的非对映性与对映选择性以及优良的底物范围等优点。同时，该方法选用廉价易得的烯基硼试剂，避免了化学计量的有机金属试剂以及连接手性辅基的底物的制备。此外，通过对手性目标产物参与的合成转化研究，进一步实该方法学在有机合成中具有良好的应用价值。

• [1] a) D. Martin, S. Kehrli, M. d’Augustin, H. Clavier, M. Mauduit, A. Alexakis, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8416. b) S. Wang, S. Ji, T.-P. Loh, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 276. c) J. C. H. Lee, D. G. Hall, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5544. d) R. Jumde, P. F. Lanza, M. J. Veenstra, M, S. R. Harutyunyan, Science 2016, 352, 433. e) X. Yan, S. R.Harutyunyan, Nat. Commun. 2019, 10, 3402.

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• [3] a) M. d’Augustin, L. Palais, A. Alexakis, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1376. b) T. L. May, J. A. Dabrowski, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 736. c) D. Müller, M. Tissot, A. Alexakis, Org. Lett. 2012, 14, 2342. d) S.Goncalves-Contal, L. Gremaud, A. Alexakis, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12701.

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